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Un nuevo artículo publicado por el equipo de investigadores del Baylor College of Medicine en la revista Science Translational Medicine, señala que un nuevo enfoque computacional puede identificar eficazmente los genes ligados a los Trastornos del Espectro Autista.
Qué genes y mutaciones se encuentran asociadas a los Trastornos del Espectro Autista (TEA) ha sido una pregunta que los investigadores se han hecho durante años, gracias a este nuevo enfoque se podría incluso predecir la gravedad de la discapacidad intelectual en pacientes con TEA utilizando mutaciones extrañas en genes más allá de aquellos que ya están relacionados con el síndrome.
Conocer los genes que contribuyen al desarrollo del TEA les permite a los investigadores entender de una mejor forma cómo aparece esta condición, ayudando a incrementar su predictibilidad y asesorar a los padres de una forma más efectiva sobre los posibles devenires y tratamientos de un niño con autismo.
No existe un gen que produzca la mayoría de los casos de TEA
La Dra. Amanda Koire, una de las investigadoras y desarrolladoras del proyecto en el laboratorio del Dr. Olivier Lichtarge y actual investigadora psiquiátrica en el Brigham And Women's Hospital de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, comenta que los Trastornos del Espectro Autista son condiciones muy complejas y que en muchas ocasiones no tienen explicaciones genéticas.
De hecho según el Dr.Lichtarge, los genes más “comunes” conocidos solo representan el 2 % de los casos, un reto enorme a la hora de identificarlos.
Como cada variación y desarrollo de los Trastornos son prácticamente exclusivas de cada individuo, estudios con un enfoque paciente por paciente son propensos a fracasar. Incluso investigaciones que traten de comparar poblaciones enteras de individuos afectados con padres y familiares no afectados solo explicarían una fracción de los casos.
Los investigadores del Baylor College decidieron tomar un enfoque totalmente nuevo. Primero añadieron una cantidad enorme de datos evolutivos a sus análisis, lo que les otorgó un registro amplio y abierto del rol de las mutaciones en la evolución proteica y, por ende, del impacto de las variaciones humanas en la función proteica.
Con esta información los investigadores podían centrarse en las mutaciones propensas a ser dañinas, otros dos pasos redujeron aún más los resultados del estudio: concentrarse en las mutaciones personales, las cuales son únicas para cada individuo, y cómo estas mutaciones se suman a cada vía molecular.
Explorando el rol de las mutaciones novo missense en los Trastornos del Espectro Autista
Los investigadores de este nuevo estudio se centraron en un grupo de mutaciones llamadas variantes “missenses” o de sentido erróneo. Estas mutaciones no funcionan como las demás, mientras otras son disruptivas para la estructura de las proteínas, en algunas ocasiones llegando a afectarlas tan severamente que las inactivan.
Las de sentido erróneo son más difíciles de entender, a pesar de ser más comunes, porque su rango de afección es mucho mayor. Puede ser muy ligero o muy fuerte.
El Dr. Panagiotis Katsonis, profesor asistente de genéticas moleculares y humanas en Baylor comenta que algunas mutaciones que derivan en la pérdida de funciones han estado asociadas a la gravedad de los TEA y se han medido a través de la disminución de las habilidades motoras y de coeficiente intelectual. Las mutaciones de sentido erróneo o contrasentido no han podido ser identificadas de la misma manera debido a lo difícil que es de interpretar su impacto en un paciente.
Pero que, sin embargo, las personas con TEA tienen más posibilidades de llevar una mutación de contrasentido que una de pérdida de funciones y que las herramientas desarrolladas en su laboratorio pueden ayudar con la interpretación de esta mayoría de variantes de los códigos.
Los investigadores establecieron una estrategia en la que compararían la carga genética de un individuo con TEA con la de sus familiares, permitiéndoles distinguir e identificar los grupos de genes que posiblemente crearan el desorden.
Un enfoque desde distintos niveles
El equipo primero identificó a un grupo de mutaciones novo, es decir una mutación que aparece por primera vez en el grupo familiar, examinando las secuencias de los códigos proteicos genéticos de 2,392 familias con miembros con algún Trastorno del Espectro Autista que hay en el Simons Simplex Collection, un paquete datos y fuentes de información con información genética de 2700 familias con el objetivo de ayudar al descubrimiento y análisis de mutaciones novo.
Luego evaluaron el efecto de cada mutación de contrasentido en la funcionalidad y condición de cada proteína correspondiente, para esto utilizaron la Evolutionary Action equation (EA), una herramienta computacional que enumera del 0 al 100 los efectos de las mutaciones en la condición de las proteínas, cuanto más alto sea el número, peor es la condición de la proteína mutada.
Los resultados arrojaron que de entre 1,418 mutaciones de contrasentido afectando 1,269 genes en el grupo de pacientes, la mayoría solo mutaron una vez.
Si un componente en una vía molecular es afectado por una mutación extraña, podría producir una manifestación de los TEA con pequeñas diferencias del resultado dependiendo de la mutación y el gen específico.
El equipo de investigación evaluó en que rutas moleculares había más mutaciones de contrasentido con un nivel más alto en el resultado del EA de lo esperado.
Los investigadores descubrieron que dicho cruce de datos arrojaba que las mutaciones de contrasentido estaban implicadas en 398 genes de 23 vías moleculares. La axogénesis, por ejemplo, una ruta molecular que se encarga del desarrollo del crecimiento axónico en las neuronas, destacaba sobre otras rutas debido a que contaba con muchas más mutaciones de sentido contario que, con su resultado en el EA, indicaban mutaciones de gran impacto.
Con estos resultados el equipo pudo identificar un grupo de genes que claramente están relacionados a los Trastornos del Espectro Autista, lo que abre un sin fín de puertas incluso más allá de estos trastornos.
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