Descubren el mecanismo que conecta una mutación genética con los problemas sociales del autismo

Un equipo internacional liderado por el Instituto de Neurociencias del CSIC y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche ha logrado desentrañar por primera vez el mecanismo que conecta una mutación en un gen relacionado con el autismo con cambios en la conducta social. Los hallazgos, publicados recientemente en Nature Communications, representan un avance significativo para comprender cómo ciertos déficits sociales se desarrollan en el contexto de este trastorno.

La vasopresina: la hormona clave de la interacción social y la que no se libera en algunos casos de autismo

El estudio utilizó un modelo de ratón portador de una mutación en el gen Shank3, ampliamente asociado al autismo. Los investigadores descubrieron que, en estos animales, la vasopresina, una hormona cerebral fundamental para las relaciones sociales, no se libera correctamente en el septum lateral, una pequeña región del cerebro incluida en el sistema límbico, responsable de regular emociones, motivación y comportamientos sociales.

Según explicó el CSIC, hasta ahora se sabía que el gen Shank3 estaba implicado en el autismo, pero no existía una explicación biológica precisa de cómo esta mutación afecta la conducta social. Este estudio muestra que la clave está en la vasopresina, que actúa como mensajero entre neuronas y es esencial para regular la sociabilidad y la agresión defensiva en ratones machos.

Alteraciones neuronales que explican los cambios de comportamiento

El equipo del laboratorio Cognición e Interacciones Sociales, dirigido por Félix Leroy, observó que los ratones con la mutación perdían parte de las neuronas liberadoras de vasopresina en el núcleo de la estría terminal, una estructura cerebral clave para la comunicación dentro del sistema límbico y para la regulación de emociones como estrés o ansiedad.

Como consecuencia, la liberación de vasopresina hacia el septum lateral se ve gravemente reducida. Esta falta de señalización explica por qué los animales muestran menor sociabilidad y una notable disminución de la agresividad defensiva, un comportamiento esencial en condiciones normales para defender el territorio.

El estudio reveló además que la vasopresina actúa en el septum lateral a través de dos receptores diferentes: AVPR1a, encargado de controlar la sociabilidad, y AVPR1b, responsable de la agresión social. Los investigadores pudieron manipular estos receptores de manera selectiva, logrando restaurar cada comportamiento de forma independiente. “Conseguimos mejorar la sociabilidad sin aumentar la agresividad, algo fundamental si pensamos en un futuro tratamiento”, destacó Leroy.

Para obtener estos resultados, el equipo utilizó un nuevo biosensor de vasopresina desarrollado en colaboración con el laboratorio de Yulong Li en la Universidad de Pekín.

Esta herramienta, aplicada por primera vez a esta hormona, permitió visualizar en tiempo real cómo se liberaba la vasopresina en el cerebro. María Helena Bortolozzo-Gleich, primera autora del estudio, señaló: “Gracias a esta tecnología pudimos demostrar que la alteración no estaba en todo el sistema nervioso, sino en un circuito muy específico”. La fiabilidad de los resultados se confirmó mediante análisis computacionales realizados con investigadores de la Universidad de Zúrich.

Implicaciones para futuros tratamientos

El CSIC informó que los hallazgos están protegidos mediante una solicitud de patente orientada al desarrollo de fármacos capaces de activar selectivamente el receptor AVPR1a, encargado de la sociabilidad. El objetivo es diseñar terapias que mejoren las dificultades sociales en personas con autismo sin inducir efectos secundarios relacionados con la agresividad.

El estudio se centró en ratones machos, ya que la vía de la vasopresina está más desarrollada en ellos y muestran la agresión territorial que se pretendía analizar. Esta diferencia sexual podría explicar, al menos parcialmente, por qué el autismo es más frecuente en varones, aunque los investigadores advierten que en mujeres el trastorno puede manifestarse de manera distinta o estar infradiagnosticado. “Nuestros resultados apuntan a que los tratamientos del futuro podrían personalizarse teniendo en cuenta estas diferencias”, añadió Leroy.

Financiamiento y trayectoria del equipo

La investigación fue posible gracias a la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) dentro del programa Horizonte 2020 de la Unión Europea, así como al apoyo del programa de becas Cidegent de la Generalitat Valenciana, la Fundación Severo Ochoa, la Fundación “la Caixa”, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Fundación de Ciencias Naturales de China y la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza.

Este trabajo forma parte del proyecto europeo MotivatedBehaviors, que investiga el papel del septum lateral en la regulación de trastornos asociados con déficits de comportamiento social como es el caso del autismo.

Leroy y su equipo ya habían demostrado en 2023 cómo la señalización de la hormona liberadora de corticotropina desde la corteza prefrontal hasta el septum lateral influye en la interacción social con individuos familiares, un hallazgo publicado en Cell. Esta trayectoria científica ha sido reconocida con el EBBS Mid Career Award otorgado por la European Brain and Behaviour Society.